Death City abrite la célèbre Death Weapon Meister Academy, une académie technique dirigée par le Shinigami-Lord Death lui-même. Sa mission : élever des "Death Scythes" pour que les Shinigami puissent les utiliser contre les nombreux maux de leur monde fantastique. Ces Death Scythes, cependant, ne sont pas des armes physiques, mais naissent d'hybrides humains qui ont la capacité de transformer leur corps en armes démoniaques, et seulement après avoir consommé les âmes de 99 êtres maléfiques et l'âme d'une sorcière. Soul Eater Evans, un Demon Scythe qui ne semble s'intéresser qu'à ce qui est cool, vise à devenir un Death Scythe avec l'aide de son maître, Maka Albarn. Ce duo contrasté travaille et étudie aux côtés du bouillant Black☆Star et de son arme bienveillante Tsubaki, ainsi que du propre fils du Shinigami, Death the Kid, un obsessionnel compulsif qui manie deux pistolets jumeaux, Patty et Liz. Soul Eater suit ces étudiants de Shibusen dans leurs missions de collecte d'âmes et de protection de la ville contre les menaces du monde, tout en travaillant ensemble sous un soleil ricanant pour devenir plus sains d'esprit, de corps et d'âme.