En utilisant le fossile du Pokémon légendaire Mew, la Team Rocket a créé le premier clone de Pokémon qui a réussi. Nommé Mewtwo, le Pokémon fabriqué par l’homme se met rapidement en colère face aux circonstances de sa création et fait une petite scène. Il est bientôt approché par Sakaki, le chef de Team Rocket, et manipulé pour commettre des actes maléfiques. Repoussée par les ruses de l’humanité et les cruautés qu’elle a subies, Mewtwo s’isole de tous et complote contre les humains tout en essayant de découvrir son véritable but dans la vie. Se faisant passer pour le plus fort dresseur de Pokémon au monde, Mewtwo attire les plus puissants entraîneurs de la région qui veulent combattre le nouvel adversaire mystérieux. Avec le destin du monde en jeu, les entraîneurs de renom Satoshi, Takeshi et Kasumi doivent se battre contre Mewtwo et le vaincre avant qu’il ne provoque la chute de l’humanité.