Des années après qu'un mal ancien a été récupéré dans les profondeurs de la mer, Jotaro Kujo est assis paisiblement dans une cellule de prison japonaise. Il n'a commis aucun crime mais demande à ne pas être libéré, persuadé d'être possédé par un esprit maléfique capable de nuire à ceux qui l'entourent. Inquiète pour son fils, Holly Kujo demande à son père, Joseph Joestar, de convaincre Jotaro de quitter la prison. Joseph informe son petit-fils que le "mauvais esprit" est en fait ce qu'on appelle un "Stand", la manifestation physique de l'esprit combatif d'une personne qui peut prendre diverses formes mortelles. Après une violente bagarre avec Mohammed Avdol, un ami de Joseph, Joutarou est forcé de sortir de sa cellule et commence à apprendre à contrôler le pouvoir de son Stand. Cependant, lorsqu'un Stand se réveille en Holly et menace de la consumer dans 50 jours, Jotaro, son grand-père et leurs alliés doivent rechercher et détruire le vampire immortel responsable de son état. Ils doivent traverser la moitié du monde jusqu'au Caire, en Égypte, et en chemin, affronter de féroces utilisateurs de Stand déterminés à les contrecarrer. Si Jotaro et ses alliés échouent dans leur mission, l'humanité est promise à un sombre destin.