Après une horrible expérience d’alchimie qui tourne mal dans la famille Elric, les frères Edward et Alphonse se retrouvent dans une nouvelle réalité catastrophique. Ignorant le principe alchimique interdisant la transmutation humaine, les garçons ont tenté de ramener leur mère récemment décédée à la vie. Au lieu de cela, ils ont subi une perte personnelle brutale : le corps d’Alphonse s’est désintégré tandis qu’Edward a perdu une jambe, puis a sacrifié un bras pour garder l’âme d’Alphonse dans le royaume physique en la liant à une armure imposante. Les frères sont secourus par leur voisine Pinako Rockbell et sa petite-fille Winry. Connu comme un génie biomécanique prodige, Winry crée des membres prothétiques pour Edward en utilisant "automail", un métal robuste et polyvalent utilisé dans les robots et les armures de combat. Après des années de formation, les frères Elric ont entrepris une quête pour restaurer leurs corps en localisant la pierre philosophale, un joyau puissant qui permet à un alchimiste de défier les lois traditionnelles de l’échange équivalent. Comme Edward devient un alchimiste infâme et gagne le surnom "Fullmetal", le voyage des garçons les embrouille dans une conspiration croissante qui menace le destin du monde.