Le seigneur samouraï avide Daigo Kagemitsu est en train de mourir, et il ferait tout pour le pouvoir, même renoncer à Bouddha et faire un pacte avec les démons. Ses prières sont exaucées par 12 démons qui lui accordent le pouvoir qu’il désire en aidant la croissance de sa préfecture, mais à un prix. Lorsque le premier fils de Kagemitsu est né, le garçon n’a pas de membres, pas de nez, pas d’yeux, pas d’oreilles, ni même de peau — pourtant, il vit toujours. Cet enfant est jeté dans une rivière et oublié. Mais par chance, il est sauvé par un guérisseur qui lui fournit des prothèses et des armes, lui permettant de survivre et de se débrouiller seul. Le garçon vit et grandit, et bien qu’il ne puisse rien voir, entendre ou ressentir, il doit vaincre les démons qui l’ont pris en sacrifice. Avec la mort de chacun, il retrouve une partie de lui-même qui lui revient de droit. Pendant de nombreuses années, il erre seul, jusqu’à ce qu’un jour un orphelin, Dororo, se lie d’amitié avec lui. Le couple improbable de naufragés se bat maintenant pour leur survie et leur humanité dans un monde impitoyable et infesté de démons.